Immuno-Hématologie Erythrocytaire

Système RH (ISBT 004)

globule rouge Antigènes

 

Le système Rhésus est l'un des systèmes de groupes sanguins les plus polymorphes avec 54 antigènes (Faible fréquence, Haute fréquence).

001 002 003 004 005 006 007 008 009 010 011 012
D C E c e f Ce Cw Cx V Ew G

017 018 019 020 021 022 023 026 027 028 029 030
Hr0 Hr hrs VS CG CE DW c-like cE hrH Rh29 GOa

031 032 033 034 035 036 037 039 040 041 042 043
hrB Rh32 Rh33 HrB Rh35 Bea Evans Rh39 Tar Rh41 Rh42 Crawford

044 045 046 047 048 049 050 051 052 053 054 055
Nou Riv Sec Dav JAL STEM FPTT MAR BARC JAHK DAK LOCR

056 057 058 059 060 061
CENR CEST CELO CEAG PARG ceMO

 

Le premier antigène découvert fut l'antigène D en 1939 par Levine et Stetson. Cet antigène a été découvert à la suite de l'immunisation d'une mère avec les globules rouges de son enfant. C'est en 1940 que Landsteiner et Wiener découvrent que le Maccacus Rhésus peut s'immuniser contre l'antigène D. Ils vont donc appeler cet antigène Rhésus par rapport aux singes. Par la suite, il fut démontré que l'antigène découvert n'était pas le même que celui de la mère. Mais qu'en fait, ils avaient découvert un nouveau système qui a été nommé LW en l'honneur de Landsteiner et Wiener.

 

Biosynthèse


Le gène RHD et le gène RHCE sont localisés sur le chromosome 1. Ils codent respectivement pour la protéine RhD et la protéine RhCE qui traversent la membrane du globule rouge. Ces deux protéines sont fixées sur la protéine RhAG codée par le chromosome 6. Cette protéine RhAG stabilise les protéines RH, mais également LW et le système MNS situé sur la GPB (antigène S, s, U). La protéine RhD porte l'antigène D alors que la protéine RhCE porte les antigènes C ou c et E ou e.

structure du systeme RH

 

Antigène


 

  • C (Rh2) et c (Rh4) sont antithétiques.
  • E (Rh3) et e (Rh5) sont antithétiques.
  • f (Rh6) : antigène composé de l'antigène c et de l'antigène e.
  • Ce (Rh7) : antigène composé de l'antigène C et l'antigène e.
  • Cw (Rh8) et Cx (Rh9) sont antithétiques
  • V (Rh10) : variant de l'antigène e.
  • Ew (Rh11) : variant de l'antigène E.
  • G (Rh12) : cet antigène est porté sur la protéine RhD et la protéine RhCE des individus D+ ou/et C+.
  • hrs (Rh19) : variant de l'antigène e.
  • VS (Rh20) : variant de l'antigène e.
  • CG (Rh21) : variant de l'antigène C.
  • CE (Rh22) : antigène composé de l'antigène C et l'antigène E.
  • Dw (Rh23) : antigène retrouvé chez les phénotypes DIVa (D variant).
  • c-like (Rh26) : variant de l'antigène c.
  • cE (Rh27) : antigène composé de l'antigène c et l'antigène E.
  • hrH (Rh28) : variant de l'antigène e.
  • hrB (Rh31) : variant de l'antigène e.
  • Rh32 : antigène retrouvé chez les phénotypes DBT (D variant).
  • Rh33 : antigène retrouvé chez les phénotypes DHAR (D variant).
  • EVANS (Rh37) : antigène retrouvé chez les phénotypes DIVb (D variant).
  • Tar : (Rh40) : variant de l'antigène D
  • FPTT (Rh50) : antigène privé retrouvé chez les phénotypes DFR et DHAR (D variant).
  • MAR (Rh51) : antigène composé de l'antigène Cw et l'antigène Cx.
  • BARC (Rh52) : antigène privé retrouvé chez les phénotypes DVI (D variant).

Les antigènes privés sont essentiellement observés en Afrique. L'ensemble de ces antigènes est résistant aux différents traitements comme la papaïne, la ficine, la trypsine et le DTT.

Reprsentation des antignes du systeme Rh

 

Variation antigénique


Les antigènes variants ont la même structure que l'antigène considéré mais présentent un affaiblissement de la réactivité qui est génétiquement transmis du fait de l'absence d'un épitope. L'antigène variant est surtout observé pour l'antigène D, mais n'est pas le seul des antigènes sur le système RH à avoir ses variants. Les antigènes C, E, c et e sont également concernés par les variants. Ces antigènes variants sont la conséquence de la présence d'allèle hybride qui modifie l'antigène d'un ou de plusieurs acides aminés. Cet allèle hybride est la conséquence soit d'une mutation du gène RHD, soit d'un échange de matériel génétique entre les gènes RHD et RHCE.

Les antigènes D variants ne produisent généralement pas d'anti-D du fait de la connaissance de l'antigène D. Mais certains D variants entrainent la formation d'un anti-D qui n'est pas un auto anti-D. Les D variants sont classés en 7 catégories. Il faut souligner que des réactivités spécifiques et génétiquement déterminées peuvent déterminer un nouvel antigène spécifique comme Dw, GOa qui font partie de la classe IV.

Les antisérums utilisés dans le laboratoire en Europe dans le cadre du groupage sanguin pour la réalisation d'une transfusion sanguine ne doivent pas détecter les D variants de type VI qui est le plus fréquent en Europe car les individus présentant cet antigène s'immunisent vis à vis de globules rouges D positif. Ces patients doivent donc être déterminés D négatif. En revanche lors d'un don du sang, les produits sanguins prélevés doivent être notés D positif car les antigènes D VI sont très immunogènes. La politique en Afrique doit être différente car les variants les plus fréquents sont DIIIa, DIIIb, DIVa, DOL, DAR, et DAU. Les réactifs doivent être spécifiques à cette population.

 

Antigènes composés


Certains antigènes du système Rhésus sont dit composés. C'est à dire que certains antigènes sont le résultat de l'association de deux antigènes. C'est le cas des antigènes ce, cE, f, Ce ... Par exemple pour l'antigène ce, lorsqu'un individu s'immunise contre cet antigène (anti-ce), cet anticorps réagit avec les hématies comportant l'antigène c et l'antigène e.

antignes composs du systme RH

 

Phénotypes particuliers


Phénotype D - :

Le phénotype D négatif est caractérisé par l'absence totale de l'antigène D. Cette absence d'antigène est liée à l'absence de la protéine RhD. L'absence de protéine est soit due à une délétion de la totalité du gène RHD soit à un crossing over (cas le plus fréquent en Europe et en Chine); soit à la présence d'un gène RhD non fonctionnel lié à des mutations (observé en Afrique).

 

Phénotype Rhnull :

Le phénotype Rhnull est caractérisé par une absence totale des antigènes du système RH associée à une disparition des antigènes LW et FY5 avec une diminution d'expression de la glycophorine B (MNS3, MNS4, MNS5) et de l'antigène CD47. Ce phénotype peut être la conséquence de l'absence d'expression du gène RHCE en association avec une délétion du gène RHD, conduisant à un gène inactif chez un patient D négatif, on parle alors de Rhnull  de type amorphe. Cela peut être également dû à une mutation du chromosome 6, conduisant à l'absence de la protéine RhAG et donc des systèmes des groupes sanguins liés à cette protéine (RH, LW, MNS de la GPB et RHAG), on parle de Rhnull de type régulateur. Les hématies de ces patients ont une durée de vie plus réduite que les globules rouges des autres individus due à une fragilité à la pression osmotique. Ces individus sont donc atteints d'anémie hémolytique plus ou moins sévère. Ces patients s'immunisent fréquemment contre l'antigène RH29 et contre l'antigène Fy5.

 

Phénotype Rhmod :

Le phénotype Rhmod est dû à une mutation du gène RHAG conduisant à la diminution de l'expression de la protéine RhAG et ainsi des antigènes associés par cette protéine comme le système RH, LW, MNS de la GPB et RHAG. Cela conduit à une stomatocytose (anomalie de la membrane du globule rouge). Les hématies de ces patients ont une durée de vie plus réduite que les globules rouges des autres individus due à une fragilité à la pression osmotique. Ces individus sont donc atteints d'anémie hémolytique plus ou moins sévère. Ces patients s'immunisent fréquemment contre le RH29.

 

Phénotype DHAR :

Le phénotype DHAR est dû à la présence d'un allèle hybride RHCE-D-CE et à l'absence des gènes RHD et RHCE. Ce gène hybride code pour un antigène D variant, un antigène c normal et un antigène e affaibli. Ce phénotype est également caractérisé par la présence de l'antigène RH33 et FPTT qui sont des antigène privés et l'absence de l'antigène G qui est un antigène public.

 

Phénotype D-- :

Le phénotype D-- est dû à la présence d'un allèle hybride RHCE-D-CE et à l'absence des gènes RHD et RHCE, comme le phénotype DHAR. Ce phénotype est caractérisé par une absence des antigènes E, e, C et c associée à la présence de l'antigène D, ainsi que les antigènes de grande fréquence RH17 et RH47. Il possède également l'antigène Evans et l'antigène DAV.

 

Affaiblissement antigénique :

Un affaiblissement antigénique est observé chez des patients ne possédant pas l'antigène Rh18 ou Rh34 ou Rh46. Cette absence d'antigène public est essentiellement observée chez des patients originaires d'Afrique.

 

Del :

Le phénotype Del est caractérisé par une diminution des sites antigèniques du D. La faible quantité d'antigène D conduit à l'absence de réactivité avec les réactifs au laboratoire. Par contre, il est possible de mettre en évidence les antigènes par la réalisation d'une fixation-élution d'où le terme de Del (el pour élution). Ce phénotype est essentiellement observé en Asie (30%). Le phénotype Del est immunogène mais les patients ne s'immunisent pas avec des transfusions en RhD+. La recherche de ce phénotype en biologie moléculaire est réalisée en Asie pour toutes les femmes enceintes et les donneurs de sang.

 

anticorps Anticorps

 

Incidences cliniques


Les anticorps du système Rhésus sont souvent dangereux en transfusion sanguine. Les  réactions induites par des transfusions de globules rouges incompatibles peuvent être modérées jusqu'à sévères, comme immédiates ou retardées.

Ces anticorps sont également à l'origine de Maladies Hémolytiques du Nouveau-Né (MHNN) pouvant être sévères avec l'anti-D et l'anti-c.

Des auto-anticorps spécifiques au système RH apparaissent fréquemment, mais plus spécifiquement lors des Anémies Hémolytiques Auto-immunes (AHA).

 

Caractéristiques


Les anticorps du système Rh sont de classe IgG et essentiellement des IgG1 et IgG3 (quelques uns sont des IgM ou des IgA). Ils fixent rarement le complément car les sites Rh sur les globules rouges ne sont pas suffisamment proches les uns des autres pour permettre au premier composant du complément de s'unir à deux molécules d'IgG.

Ces anticorps apparaissent le plus souvent lors de transfusions sanguines ou lors de grossesses; mais des anticorps, comme l'anti-E et l'anti-Cw, peuvent apparaitre naturellement. L'anticorps le plus fréquent lors de la grossesse est l'anti-D. Afin de limiter l'immunisation par l'antigène D lors de la grossesse, il a été mis en place une prophylaxie par les immunoglobulines anti-D, ce qui a diminué les allo-immunisations anti-D, mais pas l'immunisation par les autres anticorps du système Rhesus.

 

Anti-C


L'anti-C se trouve souvent associé à d'autres anticorps, en particulier avec un anti-G (RH12) ou un anti-D (RH1). Par contre, chez les Noirs, l'apparence d'un anti-C à l'identification peut être un anti-HRB (RH31).

 

Anti-G


Cet anticorps reconnait les hématies possédant l'antigène C et/ou D. Il est souvent associé à un anti-D ou à un anti-C. Cet anticorps n'entraine pas de MHNN.

 

Anticorps contre des antigènes composés


 

  • Anti-f : Cet anticorps reconnait les hématies possédant l'antigène c et e. Il est souvent associé à un anti-e ou un anti-c. Par contre, chez les Noirs, l'apparence d'un anti-f à l'identification peut être un anti-hrs (RH19). Cet anticorps peut être responsable de MHNN.
  • Anti-Ce : Cet anticorps reconnait les hématies possédant l'antigène C et e. Chez les Noirs, l'apparence d'un anti-Ce à l'identification peut être un anti-HrB (RH31).
  • Anti-cE : Cet anticorps est très rare et reconnait les hématies possédant l'antigène c et E.
  • Anti-CE : Cet anticorps reconnait les hématies possédant l'antigène C et E.

 

Anti-HrB et hrB


Ces anticorps sont très rares. Ce sont des anticorps de type IgG principalement actifs à 37°C. Même si aucun cas de réaction transfusionnelle n'a été décrit, ces anticorps sont considérés comme potentiellement dangereux. Ils n'ont par contre aucune incidence chez les nouveau-nés, donc pas de MHNN.

 

Anti-Rh51


Ces anticorps apparaissent chez des patients ne possédant pas l'antigène de haute fréquence RH51. L'antigène RH51 (MAR) est absent des globules rouges lorsque le gène Cw ou CX est en double dose et dans les phénotypes D-- et Rhnull. L'absence de cet antigène conduit à un affaiblissement des antigènes c et C.

Systèmes de groupes sanguins
Numéro du système
Nom du système
Symbole Nom du gène
ChromosomeNombre d'antigènes
OMIM référence 
 The International Society of Blood Transfusion (ISBT) mise à jour le 29 décembre 2014
001ABO
ABOABO9q34.24110300
002MNSMNS

GYPA

GYPB

GYPE

4q31.2148

111300

111740

138590

003P1PKP1PKA4GALT22q13.23111400
004RhRH

RHD

RHCE

1p36.1154

111680

111700

005LutheranLULU19q13.3221111200
006KellKELKEL7q3435110900
007LewisLEFUT319p13.36111100
008DuffyFY DARC1q23.25110700
009KiddJKSLC14A118q12.33111000
010DiegoDISLC4A117q21.3122110500
011YtYTACHE7q22.12112100
012XgXGXG, MIC2Xp22.332314700
013SciannaSCERMAP1p34.27111750
014DombrockDOART412p12.38110600
015ColtonCOAQP17p14.34110450
016Landsteiner-
Wiener
LWICAM419p13.23111250
017 Chido/Rodgers CH/RG

C4A

C4B

6p21.39

120810

120820

018HHFUT119q13.331211100
019KxXKXKXp21.11314850
020GerbichGEGYPC2q14.311110750
021CromerCROMCD551q32.218125240
022KnopsKNCR11q32.29607486
023IndianINCD4411p134609027
024OkOKBSG19p13.33111380
025RaphRAPH

MER2

CD151

11p15.51

179620

602243

026John Milton
Hagen
JMHSEMA7A15q24.16607961
027IIGCNT26p24.21110800
028GlobosideGLOBB3GALT33q26.12603094
029GillGILAQP39p13.31607457
030Rh-associated
glycoprotein
RHAGRHAG6p21-qter4180297
031FORSFORSGBGT19q34.131606074
032JRJRABCG24q221614490
033LANLANABCB62q361111600
034VELVELSMIM11p36.321615264
035CD59CD59CD5911p131107271